2015美国HPV及相关疾病指南解读

2015美国HPV及相关疾病指南解读 徐　辉，邹先彪 

[摘要] 人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是常见的生殖器部位感染的病原 体，与尖锐湿疣、宫颈癌或癌前期病变关系密切，该文简要解读美国2015年HPV及其相 关疾病的指南。 [关键词] 人乳头瘤病毒，尖锐湿疣；宫颈癌；疫苗；指南 [中图分类号] R373.9；R752.5　　[文献标识码] A　　[文章编号] 1674-1293(2016)02-0118-02 Interpretation of the U.S. guidelines to HPV and related diseases, 2015 XU Hui，ZOU Xian-biao Department of Dermatology, Hospital of 91635 Armed Forces of PLA, Beijing 102249 ,China [Abstract] Human papillomavirus is a common pathogen of the genitals infection, which is closely related to genital warts and cervical cancer or pre-cancerous lesions, the paper gives a brief interpretation of the U.S. guidelines to HPV and related diseases, 2015. [Key words] HPV，genital warts；Cervical cancer；Vaccine；Guidelines [J Pract Dermatol, 2016, 9(2):118-119] • 继续医学教育 • DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160212 作者单位：北京 102249，中国人民解放军 91635 部队（徐辉）； 解放军总医院第一附属医院皮肤科（邹先彪） 作者简介：徐辉，硕士学位，主治医师，研究方向：皮肤病的光 动力治疗，E-mail: 81764988@qq.com 通讯作者：邹先彪，E-mail: xbzou@126.com 生殖器人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV） 感染及其相关疾病关乎人们的生殖健康，故一直是国内 外学者研究的热点。美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC） 新 近 发 表 了 2015 年性传播疾病诊疗指南 [1] ，笔者节选了其中与 HPV 感染及其相关疾病的内容加以解读以飨同仁。 1 生殖器HPV感染 HPV 有 100 多种亚型，至少有 40 种可以感染生 殖器部位。生殖器 HPV 感染主要通过阴道性交传播， 亦可通过肛交和 / 口交传播，在极少数情况下，孕妇 可以通过分娩传播 HPV 给婴儿。大多数生殖器 HPV 感染具有自限性，能自行清除而不会引起相关疾病。 临床常无明显症状，也不易被识别。多数性活跃人群 的一生中至少有一次 HPV 感染史。即使终生只有一 个伴侣也可能会有 HPV 感染。当 HPV 感染不能清除 时，可能会发展为尖锐湿疣、癌前病变、宫颈癌，肛 门、阴茎、外阴、阴道、头颈部也可受累。HPV 有高 危型和低危型之分，高危 HPV 感染（如 16 和 18 型） 导致大多数宫颈、阴茎、会阴部、阴道、肛门及口咽 部癌和癌前病变；而非致癌性、低危型的 HPV 感染 （如 6 和 11 型）会导致生殖器疣和复发性呼吸道乳头 瘤样增生。持续性的高危型 HPV 感染是 HPV 相关的 癌前病变和癌症发生的高危因素。 HPV 检测可用于检测高危型 HPV 感染、宫颈癌 筛查及对宫颈异常细胞学或组织学的随访，不适用于 女性 HPV 携带者的男性伴侣或年龄＜ 25 岁的女性 的检测，也不作为生殖器疣的或一般性病诊断方法。 HPV 感染本身不会导致女性妊娠困难，但一些 HPV 所致的癌前病变的治疗可能会使女性受孕率下降或易 于 HPV 传播。迄今为止尚无一种 HPV 检查方法可以 确定哪些 HPV 感染能清除？哪些会发展？ HPV 感染 的伴侣在一起往往会共同感染 HPV，但无法确定哪个 是最先感染者？限制性伴侣的数量能减少 HPV 感染 的风险，但是即使一生只有一个性伴侣也有可能感染 HPV。有 HPV 感染并不意味着他 / 她及其性伴有他们 性关系之外的性生活。 2 尖锐湿疣 生殖器 HPV 感染很常见，90% 的尖锐湿疣是由 于非致癌 HPV 6 或 11 型引起；通常无症状，偶有疼 痛或瘙痒。好发于生殖器、宫颈、阴道、尿道、会阴、 肛周皮肤、肛门和阴囊。亦可发生于结膜、鼻腔、口腔、 喉部等处。肛内疣主要发生于肛交人群，但亦可发生 于没有肛交史的男性和女性。有肛周疣的患者需常规 实用皮肤病学杂志 119 2016年4月第9卷第2期 Journal of Practical Dermatology, Apr. 2016,Vol.9 No.2 进行肛门镜检查。HPV16、18、31、33、35 引发肛 门 - 生殖器疣（通常与 HPV6、11 型合并感染）与高 度鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）有很强的关联性，尤其是人免疫缺陷 病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染人群。 女性外生型的宫颈尖锐湿疣在治疗前应活检并组织病 理检查进行评估以排除 HSIL。3% ～ 5% 醋酸可用于 生殖器黏膜部位 HPV 的感染。但将其作为常规检查 手段并不可取的，因其结果并不影响临床处置。 当生殖器疣皮损为非典型病变（如色素增加、基底部 硬化、出血或溃疡）时，可通过活检组织病理证实，活检 亦可用于以下情形，尤其是当患者免疫功能不全时，包 括 HIV 感染：①诊断不明确；②标准治疗无效的病变； ③疾病在治疗期间加重。不推荐 HPV 检测用于尖锐 湿疣的诊断，因其结果不确定，对治疗亦无指导作用。 治疗的目的是清除肉眼可见的疣体。亚临床生殖 器 HPV 感染可自行清除，因此不推荐特定的抗病毒疗 法来清除 HPV 感染。应根据疣体的大小、数量、解剖 部位、患者偏好、治疗成本、方便性、不良反应、患 者治疗经历等因素来制定个体化的治疗方案。迄今为 止尚无证据表明此种治疗方案优于另一种方案，也尚 无一种适合所有患者的治疗方案。及时随访有助于评 估疗效和不良反应。现有的治疗方案包括：①自行治 疗：3.75% 或 5% 咪喹莫特乳膏、0.5% 足叶草毒素溶 液或凝胶、15% 茶多酚软膏；足叶草毒素单次治疗疣 体总面积不应＞10 cm2 ，用药总量应该限制在0.5 ml/d， 敷用 1 ～ 4 h 后应彻底冲洗掉。如有必要可重复治疗。 15% 茶多酚软膏每天应用 3 次，药物外用后不用清 洗。②医院治疗：液氮冷冻、三氯乙酸（trichloroacetic acid，TCA）或二氯乙酸（bichloroacetic acid，BCA）、 刮除术、激光、手术切除、电离子治疗等疗法。 有尖锐湿疣的患者应做其他性传播疾病检查。患 者在疣体消失前应避免再次性行为，即使疣体消失， HPV 可能依然存在，仍然可以传染给性伴侣。尖锐湿 疣治疗后复发普遍常见，尤其是在前 3 个月。安全套 的使用可降低 HPV 传染风险。 对于尖锐湿疣患者的性伴侣而言，尽管没有尖锐 湿疣的临床症状，但也可能已经感染 HPV，故不推荐 尖锐湿疣患者的性伴侣做 HPV 检查。 HIV 感染者或其他免疫功能受到抑制的人群更易 患尖锐湿疣，且疗效差、易频繁复发。高危 HPV 持 续感染与几乎所有的宫颈癌及会阴部、阴道、阴茎、 肛门和口咽的肿瘤存在着因果关系。当非典型皮损活 检组织病理检查可能提示 HSIL 或肛门 - 生殖器部位 的肿瘤时，应推荐患者到相应专科进行治疗。 3 宫颈癌 一般来讲，21 ～ 65 岁的女性应常规进行宫颈癌 筛查以防止浸润性宫颈癌的发生。筛查可以采用常规 方法和液基细胞学试验。对于≥ 30 岁女性，筛查包 括致癌或高危 HPV（HR-HPV）检测。建议 21 ～ 29 岁女性每 3 年进行一次 Pap（子宫颈涂片检查 Pap smear）；30 ～ 65 岁女性可每 3 年进行一次 Pap 试验 或 5 年进行一次 Pap 试验 +HPV 检测（联合筛查）。 由于联合检测的准确率较高，故两项检测都为阴性 的女性 5 年内可以不用再做筛查。Pap 试验不应作 为性病筛查试验，建议女性应该在月经首日后的第 10 ～ 20 天内进行 Pap 试验。高危 HPV 检测与 Pap 试 验联合主要用于：①宫颈癌筛查；②宫颈细胞学异常 结果的分类；③宫颈癌前病变治疗后的随访。CDC 批 准这些检查仅用于宫颈标本，而非口腔或肛门标本。 美国阴道镜宫颈病理学会（American Society of Colposcopy & Cervical Pathology，ASCCP）指南重点 强调：女性未明确意义的非典型鳞状细胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US） 细胞学检测异常，可以在 12 个月内重复检测（适用 于所有年龄段的女性）或进行 HPV 的检测 （适用于 ≥ 25 岁妇女）；女性 ASC-US 检查异常而 HPV 阴性，建 议重复 HPV 和 Pap 试验的检测时间为 3 年；如女性 宫颈细胞学检测正常，则不必重复进行 Pap 试验。如 女性细胞学检测结果不理想，则无论 HPV 是否阴性， 都需要在 2 ～ 4 个月内重复细胞学检查。在青少年人 群中一般不推荐宫颈癌筛查和 HPV 检测。然而，对 于青少年 HIV 感染者（围产期获得或性行为获得）， 有报道认为在感染 HIV 的青少年中存在着持续性宫颈 细胞学异常。因此，应在性行为发生后 1 年进行宫颈 癌筛查和 HPV 检测。 4 HPV疫苗及预防 HPV6/11 属于低危型 HPV，可导致 90% 生殖器 疣； HPV16/18 属于高危型 HPV，66% 的宫颈癌的发 病与此相关。目前有 3 种 HPV 疫苗获得了美国食品 和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA） 认证：2 价疫苗（卉妍康）可防止 HPV16/18 型感染； 4 价疫苗（佳达修）可防止 HPV6/11/16/18 感染；9 价 疫苗（佳达修，9 价重组人乳头瘤病毒疫苗）可预防 HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58 型感染。3 种疫苗均可 预防宫颈癌的发生。而 4 价或 9 价疫苗还可预防生殖 器疣的发生，所有 HPV 疫苗接种应在 6 个月内分 3 次注射给药，第 1 次给药后 1 ～ 2 个月和 6 个月分别 进行第 2 次和第 3 次给药。在整个 3 次给药中应使用 相同的疫苗产品。对于女性，建议常规在 11 ～ 12 岁 注射疫苗，也可以在 9 岁开始注射；13 ～ 26 岁女童 和妇女也应接受疫苗注射；对于 4 价或 9 价 HPV 疫苗， 建议常规用于 11 ～ 12 岁男孩，男孩可在 9 岁开始接 （下转第123页） 实用皮肤病学杂志 123 2016年4月第9卷第2期 Journal of Practical Dermatology, Apr. 2016,Vol.9 No.2 2011, 19(2):99-110. [6] Tomás-Camardiel M1, Rite I, Herrera AJ, et al. Minocycline reduces the lipopolysaccharide-induced inflammatory reaction, peroxynitritemediated nitration of proteins, disruption of the blood-brain barrier, and damage in the nigral dopaminergic system [J]. Neurobiol Dis, 2004, 16(1):190-201. [7] Ocampo-Candiani J, Velazquez-Arenas LL, de la Fuente-Garcia A, et al. Safety and efficacy comparison of minocycline microgranules vs lymecycline in the treatment of mild to moderate acne:randomized, evaluator-blinded, parallel, and prospective clinical trial for 8 weeks [J]. J Drugs Dermatol, 2014, 13(6):671-676. [8] Yamada M, Iihara H, Fujii H, et al. Prophylactic effect of oral minocycline in combination with topical steroid and skin care against panitumumab-induced acneiform rash in metastatic colorectal cancer patients [J]. Anticancer Res, 2015, 35(11):6175-6181. [9] Yang F, Zhou L, Wang D, et al. Minocycline ameliorates hypoxiainduced blood-brain barrier damage by inhibition of HIF-1α through SIRT-3/PHD-2 degradation pathway [J]. Neuroscience, 2015, 304:250-259. [10] van Zuuren EJ, Fedorowicz Z. Interventions for rosacea [J]. JAMA. 2015, 314(22):2403-2404. [11] Ní Raghallaigh S, Powell FC. Epidermal hydration levels in patients with rosacea improve after minocycline therapy [J]. Br J Dermatol, 2014, 171(2):259-266. [12] Song X, Xu A, Pan W, et al. Minocycline protects melanocytes against H2O2-induced cell death via JNK and p38 MAPK pathways [J]. Int J Mol Med. 2008, 22(1):9-16. [13] Singh A, Kanwar AJ, Parsad D, et al. Randomized controlled study to evaluate the effectiveness of dexamethasone oral minipulse therapy versus oral minocycline in patients with active vitiligo vulgaris [J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 2014, 80(1):29-35. [14] Beutler BD, Cohen PR, Lee RA. Prurigo pigmentosa: literature review [J]. Am J Clin Dermatol, 2015, 16(6):533-543. [15] Oh YJ, Lee MH. Prurigo pigmentosa: a clincopathologic study of 16 cases [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2012, 26(9):1149-1153. [16] Gironi LC, Farinelli P, Giacalone A, et al. The efficacy of minocycline in inflammatory dermatoses: a case of prurigo pigmentosa of prepubescent onset in Western world [J]. Dermatol Ther, 2015, 28(4):239-242. [17] Leite LM, Carvalho AG, Ferreira PL, et al. Anti-inflammatory properties of doxycycline and minocycline in experimental models: an in vivo and in vitro comparative study [J]. Inflammopharmacology, 2011, 19(2):99-110. [18] Ruocco E, Wolf R, Ruocco V, et al. Pemphigus: associations and management guidelines: facts and controversies [J]. Clin Dermatol, 2013, 31(4):382-390. [19] Loo WJ, Kirtschig G, Wojnarowska F. Minocycline as a therapeutic option in bullous pemphigoid [J]. Clin Exp Dermatol, 2001, 26(5):376-379. [20] Duarte AF, Mota A, Pereira MA, et al. Generalized granuloma annulare-response to doxycycline [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2009, 23(1):84-85. [21] Steen T, English JC. Oral minocycline in treatment of cutaneous sarcoidosis [J]. JAMA Dermatol, 2013, 149(6):758-760. [22] Garg S, Baveja S. Monthly rifampicin, ofloxacin, and minocycline therapy for generalized and localized granuloma annulare [J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 2015, 81(1):35-39. [23] Crocco E, Pascini M, Suzuki N, et al. Minocycline for the treatment of cutaneous silicone granulomas: a case report [J]. J Cosmet Laser Ther, 2016, Jan 25:1-2[Epub ahead of pr] [24] Nanbu A, Sugiura K, Kono M, et al. Annular elastolytic giant cell granuloma successfully treated with minocycline hydrochloride [J]. Acta Derm Venereol, 2015, 95(6):756-757. [25] Robertson LP, Marshall RW, Hickling P. Treatment of cutaneous calcinosis in limited systemic sclerosis with minocycline [J]. Ann Rheum Dis, 2003, 62(3):267-279. [26] Scheinfeld N. Hidradenitis suppurativa: a practical review of possible medical treatments based on over 350 hidradenitis patients [J]. Dermatol Online J, 2013, 19(4):1. [27] Miller J, Yentzer BA, Clark A, et al. Pyoderma gangrenosum: areview and update on new therapies [J]. J Am Acad Dermatol, 2010, 62(4):646-654. [28] Lenert P, Icardi M, Dahmoush L. ANA (+) ANCA (+) systemic vasculitis associated with the use of minocycline: case-based review [J]. Clin Rheumatol, 2013, 32(7):1099-1106. [29] Kalai C, Brand R, Yu L. Minocycline-induced sweet syndrome (acute febrile neutrophilic dermatosis [J]. J Am Acad Dermatol, 2012, 67(6):e289-291. （收稿日期 2015-11-10 修回日期 2015-12-01） （本文编辑 敖俊红） 种疫苗。13 ～ 21 岁男性也应该接受疫苗注射。 在美国，无论是否有尖锐湿疣的病史或异常的 Pap/HPV 检测结果或肛门 - 生殖器癌前期，均推荐接 种 HPV 疫苗，但不推荐用于孕妇或＞ 26 岁的男女 人群。对既往未接种疫苗、有免疫功能受损者（包括 HIV 感染者）和男男同性恋人群，即使＞ 26 岁也推 荐进行疫苗接种。如果女性年龄＞ 21 岁，即使注射 了 HPV 疫苗也应常规进行宫颈癌筛查。临床医生应 为儿童、青少年和年轻的成年人提供服务，帮助他们 了解 HPV 及 HPV 疫苗。规范正确地使用安全套，限 制性伴侣的数量可以减少HPV感染和/或传播的几率， 但这些干预措施不能完全预防生殖器 HPV 感染。 我国目前尚无 HPV 疫苗，寄望于不远的将来可 以引进或国产 HPV 疫苗以惠及国人。美国的 HPV 及 其相关疾病的指南对我国尖锐湿疣及宫颈癌的防治具 有一定借鉴意义。 【参 考 文 献】 [1] Workowski KA, Bolan GA; Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015[J].MMWR Recomm Rep,2015,64(RR-03):84-93. （收稿日期 2015-12-29 修回日期 2016-01-25） （本文编辑 敖俊红）