肺栓塞治疗决策的进展

肺栓塞治疗决策的进展

2008年米国发布了《卫生部长对预防深静脉血栓形成和肺栓塞的行动呼吁》[卫生局局长办公室(米国)；国家心肺血液研究所(米国)]。

虽然目前存在减少静脉血栓栓塞(VTE)的有效策略，但有人认为缺乏认识和对循证实践的不一致依从是造成疾病负担的原因。对未来的展望包括：

(1)提高公众对该病的认识；

(2)常规应用循证实践进行筛查、预防和诊断；

(3)新的科学发现，以填补知识空白，并迅速将发现分发给公众和医疗专业人员，以纳入实践。

虽然这一行动呼吁的重点是预防，但有专家呼吁对VTE采取更积极的治疗方法，并建议采取多学科应对措施，通过研究、教育和明确目标来改善患者结局。

肺栓塞应对小组(PERT)的概念被引入，其目的是快速评估和分诊肺栓塞患者，制定治疗计划，并调动必要的资源。该团队由多位对PE感兴趣的专家组成。

米国麻省总医院(Massachusetts General Hospital)的一个研究小组引入了这一模式，希望通过创建PERT联盟（PERT consortium），建立临床、教育和研究基础设施，促进该领域的进步。PERT促进了一种协作决策模式，使医师无需承担为不良事件风险高的药物治疗做出个人决策的负担。

对PE的处理：

中高危PE组的死亡率有所不同。一些高危特征包括心率升高、乳酸升高、血栓负荷程度、造影剂反流至肝静脉，以及回声推断的心输出量估计值。

肺动脉（PA）收缩压升高和症状延长可能提示亚急性或慢性血栓，血管内治疗可能更难治疗。

米国胸科医师学会 (American College Of Chest Physicians, ACCP) 建议对无低血压且有可接受的出血风险的急性PE患者进行全身性溶栓治疗 (而非导管定向溶栓 [CDT] )。

在有专业知识和资源的情况下，ACCP建议在全身性溶栓起效前，出血风险高、溶栓失败或处于死亡风险高的休克状态的急性PE合并低血压患者采用导管辅助清除血栓（catheter-assisted thrombus removal）。

在前哨事件（sentinel event ）后，肺栓塞患者应长期随访，并筛查肺栓塞后损害综合征。

从对溶栓药物的犹豫，到基于导管的溶栓和取栓术的发展

犹豫是否给予溶栓药物

2012年发布了本专业VTE实践指南，该指南建议对出血风险不高的急性PE伴低血压患者进行系统性溶栓治疗。

TIPS: VTE疾病的抗栓治疗：抗栓治疗与血栓预防，第9版：米国胸科医师学会循证临床实践指南 2012;141(2增刊):e419S-e496S。已发表的更正出现在Chest. 2012;142:1698-1704。doi: 10.1378 / chest.11 - 2301 [Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 suppl):e419S-e496S. Published correction appears in Chest. 2012;142:1698-1704. doi: 10.1378/chest.11-2301]

那么，为什么对系统性溶栓治疗持犹豫态度呢？登记系统显示，在被归类为大面积PE的患者中，只有30%接受了溶栓治疗。

在对执业肺科医师进行的一项调查中，只有54%报告有使用溶栓治疗急性PE的经验，但所有接受调查的肺科医师均回答，他们倾向于使用溶栓治疗伴有低血压的大面积PE。

值得庆幸的是，大面积肺栓塞罕见，约占急性肺栓塞患者的5%，这也可以解释肺科医师在使用溶栓治疗方面缺乏经验。

高危PE的溶栓治疗也缺乏证据基础。目前只有一项在大量PE患者中进行的溶栓与抗凝比较的随机试验。患者被随机分配接受链激酶联合肝素治疗或单独接受肝素治疗。

在随机分组的前8例患者中，4例接受链激酶溶栓治疗的患者在治疗后1小时内血流动力学障碍得到改善，并且无轻微或严重出血并发症；接受肝素治疗的4例患者进一步出现失代偿，尽管给予了最大限度的支持治疗，但仍死亡。该试验被提前终止，并且从未尝试过另一种类似的试验。

鉴于高危PE的数据缺乏，肺科医师将PEITHO试验（Pulmonary Embolism Thrombolysis trial）的出血风险数据外推，PEITHO是最大的溶栓试验，该试验将1,006例中危PE(按照目前的标准为中高危)患者随机分组，分别接受替奈普酶+普通肝素治疗和肝素单独治疗。

虽然溶栓组达到了死亡或临床失代偿(由临床失代偿驱动)这一主要终点，但与安慰剂组相比，溶栓组的主要终点是颅外大出血(6.3% vs 1.2%)和出血性卒中(2% vs 0.2%)发生率增加。

有理由假设，对给予溶栓药物犹豫不决的原因是，与使用肝素抗凝相比，使用全身性溶栓药物时颅内出血增加了10倍。此外，如果医师给予溶栓药物的决定导致了不良结局，则有一个可预测的事件后轨迹，包括质疑自己的能力，并可能影响向另一名患者提供相同治疗的决定。

也许较低剂量的外周给药溶栓剂可以获得足够高的全身浓度，从而有效，出血风险降低，并且不需要有创操作？MOPETT（中度肺栓塞溶栓治疗）试验研究了在中危PE患者中，阿替普酶的总剂量为50 mg(目前米国FDA推荐剂量的一半)。平均随访28个月时，与标准抗凝组相比，阿替普酶组的主要终点肺动脉高压和联合终点肺动脉高压和复发性PE的发生率分别为16%和57%，16%和63%。

尽管受限于研究规模小，但两组的死亡率和出血事件均无差异。该研究表明，在中度PE人群中，降低阿替普酶剂量是安全有效的。然而，该研究因队列中肺动脉高压发生率异常升高而受到批评。

在一项大型PE登记研究中，与中等剂量溶栓相比，标准剂量溶栓有死亡率增加和出血减少的趋势，但差异未达到统计学显著性。

采用导管定向溶栓（catheter-directed thrombolysis,CDT）

2016年，米国胸科医师学会 (American College of Chest Physicians, ACCP) 指南反对对大多数不伴低血压的急性PE患者进行全身性溶栓治疗。

对于接受抗凝治疗后病情恶化且出血风险低的特定患者，建议采用全身溶栓治疗，而非不治疗。

ACCP还建议通过外周静脉进行溶栓治疗，而不是导管定向溶栓(CDT)，但活动性出血或出血风险高的患者以及溶栓治疗失败并可能从CDT中获益的患者除外。

正如PEITHO研究结果所示，传统剂量的溶栓治疗虽然有效，但在包括出血性卒中在内的中危PE人群中，严重出血的风险高得令人无法接受。

等待病情恶化后再给予高风险治疗的做法很常见，但医生正在寻找安全性更好、可预防病情恶化的替代疗法。

在此之前，直接向血栓内施用溶栓药的益处只是理论上的。在6只狗的一系列体内实验中，研究者通过将预先形成的血栓引入肺动脉系统来模拟PE，造影剂通过猪尾巴导管注入，紧挨着PA内闭塞栓子的前缘。迁移时间 (定义为 >50%的对比剂斑迁移)在所有试验中均在0.40 ~ 0.64秒的范围内，表明造影剂云与血栓近端表面仅短暂接触。

该实验在一个体外模型中重现，使用玻璃铸型的人PA和一个阻塞球囊来模拟PE。以5 L/min的速率持续输注生理盐水模拟循环流量。通过对悬浮微球的光照来观察涡旋流型。作者得出结论，由于涡流的观察结果，PA局部给药的溶栓治疗与外周给药相比可能并无益处。

他们建议，介入医师可以将导管直接推进血栓内，或者将肺内注射溶栓药物与机械性经导管裂解血栓相结合，而后一治疗由于担心患者病情恶化，基本上已被放弃。

最初，只有3项研究纳入了310例急性中高危PE患者，评估了采用超声辅助导管定向溶栓(ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis, USAT)或标准输注导管进行CDT的疗效，其中只有59例患者被随机分配接受USAT或单独肝素治疗。

这些研究证明了CDT的疗效，在24 ~ 48小时的短期随访中，RV/左心室(RV/LV)比值和PA收缩压有所改善。在最初的3项研究中，有1项主要颅外出血事件，没有颅内出血的报告。有趣的是，这种血栓内给予溶栓药物的方法允许阿替普酶的剂量大大降低，在较长时间内输注的阿替普酶的平均剂量为20 ~ 28 mg。

努力确定溶栓治疗的最短停留时间和剂量，以达到最佳结果，同时降低对患者的风险。最后，Kucher等在90日随访时发现，在接受USAT治疗的患者和接受肝素治疗的患者中，RV/LV比值无差异，这提出了一个关于接受USAT治疗的患者长期获益的问题。

最近的一项大型荟萃分析纳入了9,789例患者，其中大多数来自观察性研究，该分析支持在中危PE患者中，与肝素相比，CDT的安全性和疗效。

研究结果包括显著较低的院内死亡率 (风险比[RR], 0.41; 95% CI, 0.30 ~ 0.56; P< .00001)，30天死亡率(RR, 0.37)， 90天死亡率(RR, 0.36)， 1年死亡率有下降趋势，接近但没有达到统计学显著性，所有这些都有利于CDT。两种策略在大出血和小出血风险或输血率方面无差异。

当然，在随机对照研究中研究这些疗法有临床支持，该研究着眼于短期和长期间隔期，包括生活质量指标和功能结局。

导管取栓术（Catheter Embolectomy）的发展

文献中的最新指南建议，在有专业知识和资源的情况下，对于出血风险高的急性PE合并低血压患者、溶栓失败或在全身性溶栓起效前处于休克和死亡风险高的患者，应保留导管辅助血栓清除术。

小口径和大口径导管的发展使血栓清除成为可能，从而在不需要溶栓药物的情况下，立即解除因血栓导致的PA闭塞。可以理解的是，对于出血风险高的高危PE患者，与目前的治疗策略相比，这一策略是一种有吸引力的替代方案。

两项小型、单组、前瞻性研究表明，RV/LV比值有短期改善，安全性可接受，且很少使用溶栓药物。800例中危或高危PE患者接受大口径导管取栓术的大型单组登记系统显示出在数项临床终点方面的疗效和良好的风险特征。患者的平均肺动脉压（PAP）、肺血管阻力、心脏指数和心率立即改善，主要不良事件发生率为1.8% (11起大出血事件，3起手术相关事件)，30日死亡率为0.8%。

一项关于高危PE的非随机比较研究比较了53例接受大口径导管取栓术的患者与61例接受全身性溶栓、CDT或抗凝治疗的患者(背景组)，主要终点是由全因死亡、补救性血栓清除策略、临床恶化和大出血构成的院内复合终点。

该研究提前终止，计划的期中分析显示，标准治疗组63%的患者达到了主要终点，而机械取栓术组为17%。取栓组只有1例患者死亡(死亡率为1.9%)。背景组的死亡率为29.5%，与历史对照中28.5%的死亡率相当。

未来的发展方向

随着PERT联盟(PERT Consortium)等致力于推进VTE科学的学会的加入，人们开始看到卫生总监的“行动呼吁”所带来的成果。

研究者即将获得数据，因为有几项临床试验正在进行中，以填补数据空白，其中许多研究集中在中危PE人群。

研究者希望了解哪些患者发生失代偿的风险最高，以完善当前的风险分层方法。并希望更多地了解肺栓塞患者的长期症状以及功能和心理影响。

肺栓塞后损伤综合征(post-PE impairment syndrome)不仅存在于慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (chronic thromboembolic pulmonary hypertension) 的发展过程中，越来越多的肺科医师意识到这一问题。

目前建议在短期和长期内采用整体方法治疗PE患者。未来几年将为VTE患者的多学科专科提供启示。