百年癌症研究的15座里程碑

2015-04-10 16:34 来源：丁香园 作者：月下荷花秦皇岛市第一医院胸外科梁华刚

100年的癌症研究，有15项发展和突破被认为是癌症治疗道路上的里程碑，无论现在还是将来。

1.癌症是全身疾病

在20世纪早期，根治性乳腺癌切除术是标准治疗。William Stewart Halsted，Johns Hopkins医院的一名外科医生，因乳腺癌根治性手术而被铭记，他认为肿瘤切除后的传播归究于手术的不充分。外科医生接受这种概念并采取根治性手术治疗膀胱癌、宫颈癌和肾癌。

然而看起来神秘莫测的癌症经常会在远离原发肿瘤的位置再次出现。由于手术治愈癌症的失败使另一种古老的观念占据上风，即肿瘤是一种体液性疾病、全身性疾病，需要全身治疗。

2.可以治愈癌症的毒药

从19世纪中期，科学家就开始探讨多种化合物和合成物是否具备足够的能力杀死癌细胞，而正常细胞不会受池鱼之灾。

1947年，波士顿儿童医院的病理学家Sidney Farber采用叶酸类似物氨喋呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病，治疗使得儿童白血病第一次获得缓解，并作为全身治疗概念的证据一直被接纳。

3.治愈癌症成为公众需求？

1969年美国人有很多事情值得一说，从夸耀登陆月球至公众抗议越战。关于癌症的谈论则很少。直至12月9日由名流Mary Lasker领导的激进人士在New York Times和Washington Post公开发表了整版广告，事情才有改善。

广告引用了Sidney Farber博士的话：“我们离治愈癌症如此之近，缺少的只是治愈的愿望、金钱和如同把人类送上月球一样周密的计划”。关于癌症的公共宣传活动就此掀起高潮。1971年Richard Nixon签发了国家癌症法案，指定150万美元用于癌症研究并拓宽NCI的责任范围。同等重要的是法律将抗癌作为国家的首要任务。

4.对癌症前所未有的认识

在1900年代早期，癌症被认为是个黑盒子，癌症在脑内及各种组织器官中进展，但却无法看见。随着X线的发现，采用放疗杀死局部肿瘤细胞，但X线呈像对发现软组织疾病作用有限，Godfrey Hounsfield发明的CT改变了这一情况。

1971年CT扫描引入医学实践，用于怀疑脑肿瘤的病人。新的诊断手段允许医生评估肿瘤的大小和位置，可以使放疗和手术专注于恶性肿瘤，这在以往是从未曾有过的。

5. 新的治疗方案诞生

使用单药使儿童白血病缓解，促使研究者评估了各种组合下的化疗是否延长多种癌症的生存。众多的实验产生了新的治疗方案，如BEP、MOPP、CHOP、ABVD，并且治疗结果令人鼓舞。

顺铂联合长春碱和博莱霉素（BEP）治愈了睾丸癌，并成为标准治疗。发现阿霉素对几种癌症都有治疗作用，作为CHOP方案的组分之一，现在是治疗淋巴瘤的主流方案。今天，辅助多药化疗增加了乳腺癌、结肠癌、肺癌和其它癌症的治愈率，成为癌症治疗中最重要的进展之一。

6.危害你的健康

至1980年，对癌症发生的理解有了巨大进步，但很少有新药发现并用于临床，预防呈现出重要性，其中吸烟是预防重点。因为外科医生报告，开展了反吸烟活动和立法禁止在公众场所吸烟。

美国吸烟率自1965年以来逐年下降，控制烟草和戒烟对减少癌症发生率是最重要的策略之一，尤其是肺癌。研究显示肥胖与癌症有关，这促进了NIH1998年发表管理肥胖临床指南，并锚定肥胖相关癌症的证据，强调饮食和锻炼作为预防策略的重要性。

7.早期检测获益

第一个钼靶检查试验结果显示降低乳腺癌40%的死亡率。乙状结肠镜和结肠镜使检测癌前息肉和早期结直肠癌成为可能，而二者通常是可以手术治愈的。广泛使用的PSA检测，是1986年由FDA批准的，它使大批早期前列腺癌得以诊断。

已有几种癌症建立了筛查指南，包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和卵巢癌。2010年，国家肺癌检查试验显示低剂量CT能减少重度吸烟者因肺癌死亡，为开启癌症预防提供了一种筛查方法。现在更具吸引力的是努力发展新的检查方法，即在影像学能发现癌症之前，只通过验血的方法就能检测癌症。

8.局部治疗少即是多

原发肿瘤进行手术是几种癌症的常见治疗策略，手术后常常进行放疗以控制转移。1981年发表的研究显示有限的乳房切除同以往的根治性切除同等有效且较小影响外观后，根治性乳腺切除就不再是流行的治疗手段了。手术切除前列腺癌在移除前列腺的同时付出了性功能受损和尿失禁的代价。

近距离照射早在上世纪70年代就存在，它是直接对肿瘤区域进行放疗而不损伤健康组织的一种治疗方法。今天，损伤较小的腹腔镜手术改善了开腹手术，更精准的放疗技术改善了许多癌症病人的生存和生活质量。

9.重视症状改善

疼痛是进展期癌症患者最常见的表现，但一直未能得到很好的控制。1986年WHO发布指南关于如何使用阿片类药物如吗啡，以缓解疼痛达到病人满意。指南阐明了成瘾性和滥用等问题，这些问题一度使部分治疗者不愿意处方此类药品。

最近关于治疗疾病症状和治疗副作用的指南保证了病人在癌症的各个阶段都可以更好的保证生活质量。2010年联合症状综合管理或化疗姑息治疗改善了进展期肺癌病人的生存。

10.精准治疗

到上世纪70年代末期，Harold Varmus和J.Michael Bishop发展了癌症发生的遗传学理论，这意味着致癌基因的前体存在于正常细胞内。研究者推测如果前体基因能被分离，即可设计一些药物来失活这些基因。一个新的治疗策略，靶向治疗开始出现

1998年曲妥珠单抗，一种干扰Her/neu受体的单克隆抗体批准上市，革命性改变了HER-2阳性乳腺癌患者的治疗。伊马替尼，一种酪氨酸激酶抑制剂，2001年获批上市，在治疗慢性粒细胞白血病上同样取得巨大成就。其它靶向治疗药物紧随其后，开创了癌症治疗新纪元。

11.癌症基因组

2003年人类基因组计划完成，癌症分子发生机制的研究进入了加速前行阶段。多达70余种的靶向治疗用于淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、宫颈癌、卵巢癌和其它癌症。

癌症基因图谱的目的是明确几种肿瘤类型的完整基因组。研究已发现了5-10年前尚未认识到的癌症发生途径，开启了改善诊断、治疗和预防癌症的新的可能性。

12.癌症疫苗出现

1911年的一份报告将病毒与禽类肉瘤相连后，使得研究加速几十年，证实了癌症发生的病毒理论，逐渐建立了癌症和几种病毒之间的强烈关联，包括乙肝病毒、丙肝病毒和人类乳头状瘤病毒。

经过不断努力，乙肝病毒疫苗1981年获批上市。2006年FDA同意2种人乳头状瘤病毒16和18疫苗上市，这两种病毒与70%的宫颈癌有关。

生产有效的治疗疫苗非常困难。Sipuleucel-T是一种治疗疫苗，主要用于一些男性转移性前列腺癌，2010年获批上市。目前正在研究的治疗疫苗至少针对10种癌症类型。

13.训练免疫系统

免疫系统能被训练武装成为抗癌工具吗？当转移性黑色素瘤治疗的临床试验取得突破性进展时这个问题在研究者脑海中已盘桓多年。

2011年FDA批准Ipilinumab，一种单克隆抗体靶向降低免疫系统的蛋白受体（CTLA4）的应用。2012年Suzanne Topalian报告在肺癌、肾癌和黑色素瘤中使用PD-1抗体治疗都取得了持续的缓解。科学杂志声称癌症免疫治疗使得2013年成为突破性的一年，癌症免疫治疗领域的证据不断增加。

14.新领域的进展

癌症研究领域新兴的策略看起来更象科学童话而不象科学本身了。

纳米技术正在发展小的粒子将药物更直接地输送到癌细胞。通过测量成千上万的分子描绘出细胞整体功能后，基于此进行基因表达分析鉴定侵袭性癌症和侵袭性较小的癌症。蛋白质组学技术允许鉴定生化标志和蛋白表达特征，可用于个体化治疗。将癌症研究带入分子水平将会提供前所未有的获益。

15.一个好的问题

侵袭性癌症病人每三个人中就有二人存活5年及以上，比1975年的49%是一个飞跃。大约有1450万诊断了癌症的美国人至今仍存活。

最近的报告显示癌症生存者面临生理、经济、教育和个人控制等问题，这些问题在诊断与治疗后可持续达10年。如此大数量的癌症生存者的未被满足的需要是一个严峻的问题，但我们应含笑面对。癌症生存领域本身的出现可以看作是努力控制癌症这种最具挑战性疾病的一个里程碑。