IASLC第八版肺癌TNM分期分类

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分期分类提供一种有关癌症解剖学范围的术语；一致性表达能够对一名具体患者以及临床研究中的同类患者提供交流。

本文概述肺癌分期分类的第八版，这是自2017年1月1日起的世界标准。山东省肿瘤医院呼吸肿瘤内科张品良

这次修订是基于一个大型全球数据库、复杂的分析、详尽的内部验证以及多重评估确认普遍适用性。

临床医生处理这一时期的肺癌患者时，必须熟悉分期分类系统。

CHEST 2017；151(1):193-203

关键词：

肺癌；非小细胞肺癌预后；分期分类

缩写：

AJCC =美国癌症联合委员会；

IASLC =国际肺癌研究协会；

GG/L =磨玻璃/贴壁；

NSCLC =非小细胞肺癌；

SPFC =分期和预后因素委员会；

UICC =国际抗癌联盟

AIS = 原位腺癌；

LPA = 贴壁为主型腺癌；

MIA = 微浸润腺癌。

肿瘤分期分类是为癌症患者提供照护的基石。

分期分类的根本宗旨是提供在世界各地一直使用的关于疾病解剖学范围的术语。

这能够对具体患者提供可靠的信息交流，使临床医生了解临床试验中患者的病变范围，从而提高如何很好地制定详细管理策略的能力并将相应的研究成果应用于新患者。

尽管分期分类提供一个一致的、始终如一的术语是关键，但需要定期修订。

因为技术的进步提高了明确肿瘤进展程度细微差别的能力，因此，描述术语必须随之发展。

为满足一致性和连续性同时允许更新的要求，定期进行正式的修订。

国际抗癌联盟(UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)作为官方机构确定、定期审查和完善分期分类系统；虽然各自独立了，但是这些机构共同努力实现全球一致性。

2017年1月，第八版分期分类在全世界生效，虽然在美国实施被推迟，以确保癌症护理社区拥有必要的基础设施。

本文概述第八版AJCC/UICC肺癌分期分类。

病人和方法

基本概念

肿瘤解剖学范围的描述包括三部分：T为原发肿瘤的范围，N为累及的淋巴结，而M为远处转移。每个T、N和M部分分为几个类别（如T1、T2）。

各种特征，即描述语，定义一个T、N或M分类包括哪些内容。

具体的T、N和M分类被组合在一起形成分期分组。

前缀进一步说明分期分类的背景(表1)☞。

临床分期(c)是由手术切除前可得到的所有信息决定的，包括症状、体征、影像学、过程以及活检。

病理分期(p)是根据手术切除（或，罕见情况下，失败的手术切除）结果以及所有临床分期信息定义的。因此c和p分期适于复合分期分组或TNM标识；对具体的T、N或M部分应用c或p标识，是令人困惑和沮丧的。

切除的肿瘤根据切除范围进一步分类(表2)☞。

"确定性因素"(C)可用于反映界定分期中包括的检查范围（如，简单的病史与体检[C1]、 影像学与有创活检[C2]、手术活检[C3]或手术切除[C4]）。

方法、分析与验证

国际肺癌研究协会(IASLC)是最大的肺癌多学科全球组织，在1996年开始发展基础设施，为AJCC/UICC分期分类修订提供资料。

这一首创举措带来了第七版的修订以及目前的第八版肺癌分期分类。

IASLC任命国际多专科分期和预后因素委员会(SPFC)。

肺SPFC分为多个小组委员会，提出改进建议，然后由全体委员会根据正式程序进一步细化。

为了第八版，IASLC SPFC组合了一个新的全球数据库，来自16个国家的35个数据库，包含在1999年至2010年间接受诊断的94,708例患者。

大多数（85%）患者接受了手术（其他治疗）且来自欧洲（49%）和亚洲（44%）。

癌症研究和生物统计学组根据一套指导原则对数据库进行了详尽的统计分析。

不同地区和类型的源数据库数据中的结果各异；因此，在（异质性）之间和（同质性）类别内以及在横向多重比较（临床、病理、R0、任何R、N0、任何N、地理区域内、组织学类型、数据库类型等）一致的分期组间有（或无）预后差异的基础上提出了分期分类建议。

了解现有数据的特征和局限性权衡影响具体分析的严重程度；在形成最终分类建议前补充了临床和历史因素。

一个分类系统必须是广泛适用的；因此SPFC进行分析以证明地区、历史、方法学、领域以及随访的可移植性。

使用美国国家癌症数据库外部验证证实。

鼓励在地方或区域数据库内进一步外部验证；以一种科学稳健的方式进行评估鉴别能力（非预后预测）应该是有用的。

结果

T组分

T组分分析是基于肿瘤有足够详细资料的10,230例c分期和22,257例p分期。

使用运行对数秩统计（最初在pN0M0R0非小细胞肺癌[NSCLC]队列，然后在许多其他队列中证实）分析大小的影响。

这证实了既往的大小截点并进一步提示截点以1cm递增。

使用年龄、性别、组织学类型和地理区域校正的多变量Cox回归分析检验非大小T描述符，再在多个队列中验证。

在1个T分类中考虑肿瘤有1个与1个以上阳性描述符，但由于前后矛盾的差异不纳入分类。

T组分分为五个T类型，由各种T描述符界定，总结于表3☞。

大小在界定T类型中有举足轻重的地位。T分类还取决于侵犯到相邻/纵隔或周围结构。

最后，当存在其他肿瘤结节时，该结节相对于原发肿瘤的位置决定T分类。

主支气管侵犯列为T2a，不管距隆突的距离；同样，肺不张延伸至肺门指定为T2a，不管是否累及一叶还是整个肺（与第七版分类不同）。

累及膈肌分类为T4（与第七版分类不同）。

肿瘤从淋巴结转移累及T结构（如，主-肺动脉窗淋巴结转移累及左喉返神经）不算T累及。

肺门脂肪受累分类为T2a，上纵隔脂肪受累为T4。

已删除了纵隔胸膜作为T描述符；结果不一致，特定(孤立的)纵隔胸膜受累罕见。

心包壁层受累分类为T3（这意味着，心包表层的脂肪可能不应算作T4）。

心包脏层受累分类为T4。

如果C8或更高的神经根、 臂丛神经、锁骨下血管、椎体、椎板或椎管有明确的受累，肺上沟瘤分类为T4。

如果仅仅累及胸神经根（即T1或T2神经根），则肿瘤分类为T3。

当一个肿瘤适于多个T描述符时，应选择最高的T分类。

换言之，一个小肿瘤因为侵犯应根据侵犯分类为更高的T分类（如1.5cm的肿瘤有脏层胸膜侵犯应是T2a），而一个侵犯程度较低的大肿瘤，则应该按大小分类（如，5.5cm肿瘤累及主支气管应分类为T3） 。

具体论述应该如何测量大小。

实性成分（影像学，c分期）的最大径或侵犯成分（显微镜下，p分期）的最大径用来赋值T分类；但是，还应该记录磨玻璃或贴壁成分的最大径。

SPFC小组委员会还论述了在影像学上应如何测量的更多细节 。

层厚、窗口设置、吸气程度和扫描参数可以影响观察到的大小；此外，在较小病变大小的测量方面观察者之间和观察者自身的易变性值得注意。

有几种特殊情况。

中心气道表面扩散的肿瘤分类为T1a，而不考虑位置。

原位癌分类为Tis；注意，这一点目前鳞癌和腺癌均适用。

微浸润腺癌分类为T1a(mi)。

微浸润腺癌有浸润成分≤5mm和贴壁（非浸润）成分≤3cm。（请注意，做出这些诊断只能是切除的肿瘤）。

N组分

在具有足够详细资料的38,910例c分期和31,426例p分期肿瘤的基础上进行了N组分分析。

N分类的判定首先是在c分期为任何T M0的NSCLC病例中证明，然后在每个T分类和p分期病例(即任何T M0任何R和任何T M0R0)中印证。

有足够详细资料可用于评估N部分分析的患者大部分是日本贡献的。

然而，N分类的地区适用性表现在地理区域内单独比较证实（亚洲、北美/南美、欧洲和澳大利亚）。

第八版保留了与第七版相同的4个N分类(表3)☞。

分类是由受累淋巴结的位置决定的。

图1☞和e-表1提供淋巴结图谱的描述和图表。

原发肿瘤直接蔓延到相邻的淋巴结算作淋巴结受累。

SPFC考虑进一步细分，包括受累淋巴结站(表4)☞的数量。

这些研究表明，单个对多个N1或N2淋巴结站受累的p分期肿瘤之间不同，而多个N1站和单个N2跳跃转移（无N1受累）之间没有区别。

不过，该亚组未列入分期分类，主要是因为c分期肿瘤无法评估。

AJCC、UICC和IASLC推荐，为了准确分期，手术至少切除6个淋巴结，3个N1和3个N2站（即，每站有代表性的淋巴结）。

如果发生更局限的采样且为阴性，是否应该认可N0状态，有不同意见；有些人会把这种情况分类为pN0，而其他人则建议标识为pN0(un)，以表明是一种不确定的等级。

M组分

M组分分析包括1,059非手术管理的NSCLC M1肿瘤。

该群组提取自数据库的一个详细的“电子数据采集”部分；其他提交的大部分非手术管理的M1肿瘤缺乏足够的细节。

M分类及描述总结于表3☞。

胸膜/心包结节、胸膜/心包积液以及对侧/双侧肺结节分类为M1a。

M1b意味着肿瘤有单一远处（胸腔外）转移。

在单一远距离转移肿瘤当中，就此转移部位而言，没有一致性差异。

M1c包括肿瘤多发转移，或单一脏器多发转移，或多个器官多发转移。

分期分组

17,477例c分期肿瘤(16,595例任何T任何N M0和882例任何T任何N M1)和31,936例p分期肿瘤(均为任何T任何N M0)用于分期分组分析。

以训练组生存为基础，根据提交的数据类型和病例入组时间段分层，从M0肿瘤和最佳分期开始，使用递归分类和混合算法，开发候选者分期分组方案。

在多个亚组中经过校正Cox回归分析、验证组分析广泛测试之后，考虑实用性和临床意义，选择的分期分组见表5☞和图2、3和4。

0期：TisN0肿瘤☞

Ⅰ期包括T1/2 N0 M0肿瘤；☞

Ⅱ期包括T2b/T3 N0 M0肿瘤或T1/T2 N1 M0肿瘤。☞

Ⅲ期目前分为3个亚组。☞

ⅢA期包括T4 N0 M0和T3/4 N1 M0肿瘤以及T1/T2 N2 M0肿瘤。☞

ⅢB期肿瘤是T3/T4 N2 M0或T1/T2 N3 M0。☞

ⅢC期包括T3/T4 N3 M0肿瘤。☞

Ⅳ期被分成两个亚组。☞

ⅣA期包括所有的M1a和M1b肿瘤，与T或N分类无关。☞

ⅣB期包括所有的M1c肿瘤。☞

多发部位的肺癌

多发部位的肺癌患者越来越常见。

在如何将这些肿瘤进行TNM分类方面的变异范围值得注意。

SPFC下属委员会提出这种肿瘤的定义和分期分类模式。

主要有四种疾病模式（表6）☞；这些临床表现、病理相关性以及生物学行为提示应用专门的TNM分类规则。

下属委员会提出了一系列的标准来定义这四种疾病模式（总结于电子表2-5）。

首先，患者可以表现为第二原发性肺癌。

根据分期和组织学类型，每个肿瘤的人口特征、结局以及复发模式均类似于单独的“典型”肺癌。

要注意的是，大多数第二原发性肺癌具有相同的组织学类型，而在生物标记模式方面有相当大的差异（即，或者在明确相关的转移灶中不同，或者在明确不同的肿瘤中相同）。

这意味着单纯生物标记模式的组织学类型作为单独的初选或相关肿瘤来分类两类肿瘤不是完全可靠的；分类应考虑所有可用资料或包括全面的组织学评估。第二原发性肺癌应该为每个肿瘤指定一个T、N和M分类。

其次，某些实性原发性肺癌患者有相同组织学类型（病理界称为"肺内转移"）的一个或多个独立的实性肿瘤结节。

这些肿瘤的行为类似于一个相似的单发性肿瘤；转归略差且受其如何处理的影响。

这些肿瘤应按独立结节与指标肿瘤的位置分类——同一叶为T3，同侧（不同叶）为T4，而位于另一侧为M1a——用单一的N和M分类。

第三种疾病模式包括有显著磨砂玻璃或贴壁(GG/L)特征的多发性肺癌结节的患者。

这一组具有特殊的人口学特征、极好的转归并且罕见肺实质外复发。

应该为这些磨砂玻璃或贴壁(GG/L)肿瘤的T病变指定最高的T分类，括号内的数字或"m"(#/m)标明多样性，均使用共同N和M分类。

不需要对每个磨砂玻璃或贴壁(GG/L)肿瘤结节进行全面的组织学评估。

病变的第四个模式包括肺癌的一种形式放射学类似于肺炎（所谓肺癌的"肺炎型"）。

胸腔外和淋巴结受累罕见，但是预后明显不如多发磨砂玻璃或贴壁(GG/L)结节患者。

弥漫性肺炎型肺癌如果在一叶是根据大小（或如果不能确定大小为T3）指定的，如果累及同侧多叶为T4，而如果累及双肺则为M1a——对于所有累及区域用一个N和M分类。

讨论

肺癌的分期分类定义经历了IASLC SPFC参与的变革。

数据库的大小、分析的复杂性、内部和外部验证的程度在实体肿瘤中是前所未有的。

许多贡献者义务奉献承担提供世界范围内的数据，使这一切成为可能；不过，分期分类肯定可以进一步改善。

现在需要一种不同的参与类型：研究者鼓励测试系统并公布需要进一步细化的领域。

分析务必科学严谨且稳健是很有用的。

提出了上述分析的建议标准。

肺癌分期分类的发展依赖于前所未有的科学基础；虽然如此，仍存在局限性。

虽然数据库巨大且有全球代表性，但是，本质上仍然是现有数据的一个方便抽样。

未充分代表亚洲和欧洲以外的地区。

IASLC数据库未充分代表非手术处理的患者；但是，内部验证证明了地理、疾病谱和方法学的可移植性。

此外，第八版分期分类，已经对美国国家癌症数据库进行了外部验证(正在出版阶段)，大部分是非手术管理的患者；因此，该外部验证显示，在美国和非手术组第八版分期分类具有极佳的鉴别效度。

重要的是要理解分期分类与预后之间的关系。

多个亚组间的预后差异是一致的，主要使用(但不仅限于)校正的多元回归分析确定如何充分内部均质并且彼此不同分类组内的肿瘤。

另外，尽管毫无疑问，病变的解剖学范围对预后有影响，但是预后还受到其他患者相关（如，功能状态、年龄、合并症，死亡对抗原因）、肿瘤相关（如，组织学亚型、分级、PET强度、基因组学）、环境相关（如，获得保健、保健质量）以及治疗相关（如，选择哪种治疗、治疗应答）的众多因素影响。

IASLC数据库内部的差异强调需要仔细校正分析。

最后，分期分类是一个命名法，因此必须保持相对静态和普适性，而预后是不固定、不断变化的，因此应具体对待个体患者、临床情况和时间点。

强烈希望关注IASLC数据库中的患者结局(表7)☞。

这些结局代表世界各地在1999年到2010年间确诊和各种方式治疗患者的平均数。

如何在特定的语言环境和特定的治疗方式将该信息应用于目前确诊的患者是非常值得怀疑的。

强调IASLC数据库中地区和源数据类型结局的变异性。

此外，1999年到2010年的数据库结局比1990年到1999年IASLC数据库更好(大约好30%，但随分期多变)。

在当代，结局有可能进一步改善，但并不确定。

强烈需要一个预后预测模型。

这应该是当前(适用于当今的患者管理)、特别是对个体患者临床有用且是准确并经过验证的。

每一个特征本来就不可靠。

我们必须使用过去(结局已知)的数据，但仍旧适用于未来迅速变化的领域。

必须灵活适应新的预后因素，但是，实用模型的开发需要充分的随访和包括所有潜在因素的大型数据库。

验证同样需要随访和足够大的同类组——对于世界各地的无数个体患者如何以个体化的方式实现?

分期和预后因素委员会（SPFC）正在努力解决这些挑战。

同时，我们必须认识到，临床医师应具有整合具体患者复杂信息的能力并且可能相当准确。

我们应该使用有关解剖学疾病负荷的预后影响资料（即，注明分期分组的结局），但在为一个具体患者进行预测时，我们必须考虑环境变化和影响预后预测的其他因素。

分期分类不是治疗指南。

治疗推荐源于我们已有的根据特定治疗策略管理的患者结局数据。

我们纳入的肿瘤不管是什么名称(即，第七版或第八版的名称)均不改变有关具体治疗结果的数据。

分期分类命名法仅作为寻找治疗推荐的临床试验与临床指南之间沟通的一个工具。

第七和第八版之间分期分类改变感兴趣是短暂的。简而言之，T分类根据大小进一步细分(1cm递增至5cm)。

肿瘤>5cm到7cm目前为T3，如果>7cm为T4。中心性肿瘤包括主支气管或引起阻塞性肺不张均分类为T2a，而不管至隆突的距离或肺不张是部分性还是完全性。

肿瘤累及膈肌分类为T4。

N分类没有变化。

M分类目前将一个孤立的远处转移从多发转移中分了出来。

然而，比较第七版和第八版的相关性，在短暂的过渡期后将大大减少。

此外，关注新分类系统的变化比简单地学习更复杂，尤其是考虑到分期分组时。

因此我们主要关注新系统的解释以促进实施。

尽管关于分期分类和定义AJCC和UICC几乎完全一致，但是条目与第八版略有差异。

AJCC第八版使用单一术语"预后分期分组"描述该分类系统，不管在分类方面是否是完全解剖还是还包括非解剖学因素。

UICC严格根据解剖学因素和"预后分期分组"使用术语"分期分组"称呼分期分组严格根据解剖学因素和"预后分期分组"称呼分期分组代替包括非解剖学因素的一个单独分类。

对于肺癌这一点不重要，因为没有结合非解剖学因素的预后分组。

结论

自2017年1月1日起，第八版肺癌TNM分期系统是全球标准。

广泛、多方面的分析是这一修订本的基础。

T部分根据原发肿瘤大小以1cm递增以及其他侵入相邻结构的描述进一步细分。

N部分是由受累淋巴结的位置决定的。M部分细分为胸内播散、胸腔外单个转移和多发转移。

这些合并形成分期分组。

关心这些患者的人都熟悉这个系统是有必要的，因为它为描述疾病的解剖范围提供了一种通用语言。